成份本品活性成份为盐酸替洛利生。化学名称：1-{3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基}哌啶盐酸盐化学结构式：分子式：C17H26ClNO·HCl分子量：332.31辅料：微晶纤维素、交联聚维酮、滑石粉、硬脂酸镁、胶态二氧化硅、薄膜包衣预混剂（胃溶型）。规格按 C17H26ClNO 计 4.5 mg；18 mg 适应症用于治疗发作性睡病成...登录

用法用量给药方法口服。每日一...登录

不良反应在成人患者中，本品最常发生的药物不良反应（ADR）包括失眠（8.4%）、头痛（7.7%）、恶心（4.8%）、焦虑（2.1%）、易激惹（1.8%）、头晕（1.4%）、抑郁（1.3%）、震颤（1.2%）、睡眠障碍（1.1%）、疲乏（1.1%）、呕吐（1.0%）、眩晕（1.0%）、消化不良（1.0%）、体重增加（0.9%）和上腹痛（0.9%）。最严重的不良反应为异常的体重减轻（0.09%）和自发流产（0.09%）。不良反应列表在本品的临床研究中，报告了下列不良反应，按 MedDRA 首选术语、系统器官分类和发生频率列示如下；发生频率定义为：十分常见（ ≥ 1/10）、常见（ ≥ 1/100 至<1/10）、偶见（ ≥ 1/1000 至<1/100）、罕见（ ≥ 1/10000 至<1/1000）、十分罕见（<1/10000）；在每个频率组中，不良反应按严重性从高到低的顺序排列。MedDRA 系统器官分类常见偶见罕见代谢及营养类疾病食欲减退食欲增加液体潴留厌食食欲亢进症食欲障碍精神疾病失眠焦虑易激惹抑郁睡眠障碍激越幻觉幻视、幻听情感不稳异常做梦睡眠障碍中期失眠初期失眠末期失眠神经紧张不安紧张情感淡漠梦魇躁动惊恐发作性欲降低性欲增强自杀想法行为异常意识模糊状态心境抑郁兴奋强迫思维烦躁不安醒前幻觉抑郁症状入睡前幻觉精神损害神经系统疾病头痛头晕震颤运动障碍平衡疾病猝倒症注意障碍肌张力障碍开关现象睡眠过度偏头痛精神运动活动过度不宁腿综合征嗜睡癫痫运动徐缓感觉异常意识丧失紧张性头痛记忆受损睡眠质量不佳眼器官疾病视力下降睑痉挛耳及迷路类疾病眩晕耳鸣心脏疾病期外收缩心动过缓血管与淋巴管类疾病高血压低血压潮热呼吸系统、胸及纵隔疾病打呵欠胃肠系统疾病恶心呕吐消化不良口干腹痛腹泻腹部不适上腹痛便秘胃食管反流病胃炎胃肠痛胃酸过多口腔感觉异常胃部不适腹胀吞咽困难肠胃气胀吞咽痛小肠结肠炎皮肤及皮下组织类疾病红斑瘙痒症皮疹多汗发汗中毒性皮疹光敏性各种肌肉骨骼及结缔组织疾病关节痛背痛肌肉强直肌无力骨骼肌肉疼痛肌痛肢体疼痛颈痛胸部肌肉骨骼疼痛肾脏及泌尿系统疾病尿频妊娠期、产褥期及围产期状况自发流产生殖系统及乳腺疾病子宫不规则出血全身性疾病及给药部位各种反应疲乏乏力胸痛感觉异常不适水肿外周水肿疼痛盗汗压抑感各类检查体重增加体重降低肝酶增加肌酸磷酸激酶升高一般身体状况异常心电图复极异常心电图 T 波倒置心电图 QT 间期延长心率升高γ-谷氨酰转移酶升高全屏查看表格特定不良反应描述头痛和失眠在临床研究期间，曾有头痛和失眠事件报告（7.7%-8.4%）。这些不良反应大多数为轻度至中度。如果症状持续，应考虑降低日剂量或者停药。胃部疾病在临床研究期间，有 3.5% 接受本品治疗的患者报告了胃酸过多引起的胃部疾病。这些反应大多为轻度至中度。如果症状持续，可使用质子泵抑制剂进行对症治疗。儿科人群（年龄 6 到 17 岁）在一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验中对儿科人群进行了研究；共有 73 例伴或不伴猝倒的儿童和青少年发作性睡病患者接受了为期 8 周的替洛利生治疗。儿童和青少年的不良反应发生频率、类型和严重程度与成人相似。该人群中最常报告的药物相关不良反应（ADR）为头痛（11%）、失眠（5.5%）、高血压（2.7%）。禁忌对活性成分或任何辅料过敏者和重度肝功能不全患者（Child-Pugh C 级）及哺乳期患者禁用。注意事项精神疾病有重度焦虑或...登录

药理作用替洛利生用于发作性睡病患者的日间过度嗜睡（EDS）或猝倒的作用机制尚不明确，但其疗效可能是由其组胺 3（H3）受体拮抗剂/反向激动剂活性介导的。药代动力学每日一次口服 36 mg 替洛利生，14 天后替洛利生的稳态 Cmax、AUC 分别为 74.10 ng/mL、806.86 ng·h/mL，在第 6 天达到稳态。吸收替洛利生吸收迅速，单次或多次口服后约 3~3.5 小时达到血浆峰浓度。食物影响：伴高脂餐服药后，未观察到替洛利生药代动力学的临床显著差异。分布单次口服 36 mg 替洛利生后，替洛利生的表观分布容积为 1168L。每日一次口服 36 mg 替洛利生，8 天或 14 天后替洛利生的表观分布容积约为 538.6-737.6L。替洛利生的血清蛋白结合率较高（>90%），且在红细胞和血浆之间基本平均分布。消除单次口服 9-36 mg 替洛利生后，替洛利生的半衰期约为 9~11 小时，9-36 mg 剂量范围内替洛利生的表观清除率约为 84-355L/h。每日一次口服 36 mg 替洛利生，8 天或 14 天后替洛利生的稳态半衰期约为 9~11 小时，表观清除率约为 41.3-59.4L/h。肾清除率占替洛利生总清除率的比例约为 2%。代谢替洛利生主要由 CYP2D6 代谢，其次由 CYP3A4 代谢；这些代谢物进一步代谢或与甘氨酸或葡萄糖醛酸结合。这些代谢物均无药理学活性。排泄单次口服 18 mg 放射性标记的替洛利生后，大约 90% 的剂量经尿液排泄（原型药<2%），<2.5% 经粪便排泄。特殊人群儿童来自 24 例接受本品单次口服的发作性睡病儿童患者（年龄 6 至<18 岁）的药代动力学研究数据表明，儿科患者的中位 Tmax 一般为 2.0-2.5 h，清除率平均约为 5.7L/h/kg，相同体重受试者中的替洛利生暴露量大致相当。体重是影响 PK 的重要协变量。老年人健康老年受试者中的药代动力学数据有限。一项药代动力学研究对 12 例老年受试者（年龄 68-82 岁）与 12 例健康成人（年龄 18-45 岁）进行了比较，结果表明老年受试者的替洛利生 Cmax、AUC 分别增加约 24.5%、57.2%，但无显著性差异。建议为老年患者选择剂量时应谨慎，由于这类患者肝、肾和心脏功能降低、合并疾病以及其他药物治疗的频率更高，故起始剂量通常选择剂量范围下限。肝功能不全患者本品尚未在重度肝功能不全患者中开展研究，禁用于该人群。本品在肝脏中广泛代谢，中度肝功能不全患者中本品暴露量显著增加，AUC 增加至约 2.5 倍，应对中度肝功能不全患者进行监测，并调整本品剂量。对轻度肝功能不全患者进行监测。轻度肝功能不全患者无需调整本品剂量。肾功能不全患者本品尚未在终末期肾病（ESRD；eGFR<15 mL/min/1.73m2）患者中开展研究。不建议应用于该人群。轻度（eGFR 为 60-89 mL/min/1.73m2）、中度（eGFR 为 30-59 mL/min/1.73m2）和重度（eGFR 为 15-29 mL/min/1.73m2）肾功能不全患者中本品暴露量显著增加，Cmax增加至约 1.5-2.5 倍，AUC 增加至约 2 倍，建议对肾功能不全患者调整本品剂量。CYP2D6 弱代谢者CYP2D6 弱代谢患者体内的替洛利生浓度高于 CYP2D6 正常代谢者，第 1 天 Cmax、AUC0-τ分别约高 2.7、3.2 倍，第 7 天分别高 2.1、2.4 倍，建议应用于该人群时调整本品剂量。临床试验发作性睡病（伴或不伴猝倒）是一种慢性疾病。在两项主要的 8 周、多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组试验（HarmonyI 和 HarmonyCTP）中，确定了本品以最高 36 mg 每日一次的剂量治疗发作性睡病（伴或不伴猝倒）的有效性。在另一项长期开放标签研究（HarmonyIII）中，获得了有关本品治疗该适应症的长期安全性数据。关键性研究（HarmonyI；灵活剂量调整的随机、双盲、安慰剂和莫达非尼对照、平行组研究）纳入了 94 例患者（31 例患者接受替洛利生治疗、30 例接受安慰剂治疗，33 例接受莫达非尼[400 mg/天]治疗）。替洛利生组起始剂量为 9 mg 每日一次，然后根据疗效反应和耐受性递增至 18 mg 或 36 mg 每日一次；剂量递增间隔为 1 周。替洛利生组大多数患者（60%）的剂量最终达到 36 mg 每日一次。为评估替洛利生对日间过度嗜睡（EDS）的疗效，采用 Epworth 嗜睡量表（ESS）评分作为主要疗效标准。替洛利生组的结果显著优于安慰剂组（平均差异：-3.33；95%CI[-5.83 至-0.83]；p<0.05），与莫达非尼组的结果没有显著差异（平均差异：0.12；95%CI[-2.5 至 2.7]）。确定替洛利生和莫达非尼这两种活性成分发挥清醒作用的效果相似（图 1），对日间过度嗜睡（EDS）的疗效显著优于安慰剂。图 1. HarmonyI 研究中 Epworth 嗜睡量表（ESS）评分（平均值±SEM）从基线至第 8 周的变化关于清醒度和注意力的两项实验室检查（清醒维持试验[MWT]和持续注意反应任务[SART]）结果支持对 Epworth 嗜睡评分（ESS）的改变（分别为 p = 0.044 和 p = 0.053[接近但不具有显著性]）。在表现出猝倒症状的患者中，替洛利生组猝倒发作频率与安慰剂组相比显著降低（分别为-65% 和-10%；p = 0.034）。替洛利生组在基线时和最终访视时的每日猝倒率（几何平均值）分别为 0.52 和 0.18，莫达非尼组分别为 0.40 和 0.26，安慰剂组分别为 0.43 和 0.39。替洛利生与安慰剂相比率比 rR = 0.38[0.16；0.93]（p = 0.034），显示替洛利生对猝倒的疗效显著优于安慰剂。而莫达非尼与安慰剂相比 rR = 0.70[0.297；1.629]（p = 0.396），对于猝倒的控制没有统计学差异。第二项关键性研究 HarmonyCTP 是一项比较替洛利生与安慰剂的双盲、随机、平行组研究，旨在确定替洛利生在高频猝倒的发作性睡病患者中的疗效。主要疗效终点是研究结束时，2 周基线期与 4 周稳定治疗期间平均每周猝倒发作次数的变化。纳入了 105 例基线时具有高频每周猝倒率的发作性睡病患者（54 例患者接受替洛利生治疗，51 例接受安慰剂治疗）。替洛利生组起始剂量为 4.5 mg 每日一次，然后根据疗效反应和耐受性递增至 9 mg、18 mg 或 36 mg 每日一次；剂量递增间隔为 1 周。替洛利生组大多数患者（65%）的剂量达到 36 mg 每日一次。在主要疗效终点（每周猝倒发作率[WRC]）方面，替洛利生组的结果显著优于安慰剂组（p<0.0001），从基线到治疗结束，逐渐降低 64%（图 2）。基线时，安慰剂组和替洛利生组 WRC 的几何平均值分别为 7.31（中位数 = 6.5[4.5；12]）和 9.15（中位数 = 8.5[5.5；15.5]）。在稳定期（直至治疗结束），安慰剂组和替洛利生组发生至少一次猝倒的患者的几何平均 WRC 分别降至 6.79（中位数 = 6[3；15]）和 3.28（中位数 = 3[1.3；6]）。在替洛利生组中观察到的 WRC 约为安慰剂组 WRC 的一半：替洛利生与安慰剂相比的效应量用率比 rR（Pt/Pb）总结，即 rR = 0.512；95%CI[0.435 至 0.603]；p<0.0001。基于以 BOCF 为基础且以中心为固定效应的 WRC 模型，替洛利生与安慰剂相比的效应量为 0.581，95%CI[0.493 至 0.686]；p<0.0001。图 2. HarmonyCTP 研究中每周猝倒发作率（几何平均值）从基线至第 7 周的变化还采用 ESS 评分，在该人群中评估了替洛利生对 EDS 的影响。与安慰剂组相比，替洛利生组 ESS 从基线至治疗结束显著降低，安慰剂组和替洛利生组的观测平均变化（平均值±SD）分别为-1.9±4.3 和-5.4±4.3（p<0.0001；图 3）。清醒维持试验（MWT）的结果证实了对 EDS 的影响。几何均值比（MWTFinal/MWTBaseline）为 1.8（95%CI1.19；2.71，p = 0.005）。替洛利生组的 MWT 值比安慰剂组高 80%。图 3. HarmonyCTP 研究中 Epworth 嗜睡量表（ESS）评分（平均值±SEM）从基线至第 7 周的变化另一项长期开放标签 III 期研究（HarmonyIII）评估了替洛利生在发作性睡病患者（伴或不伴猝倒）中治疗 12 个月并延长至 5 年的长期安全性。102 例伴或不伴猝倒的发作性睡病患者被纳入 12 个月随访期。68 例患者完成 12 个月随访。后分别有 45、38、34 和 14 例患者完成了 2、3、4 和 5 年随访。85% 的患者在研究期间接受的替洛利生最大剂量为 36 mg/天。治疗 12 个月后，接受替洛利生治疗的患者通过 ESS 评分评估的 EDS 改善幅度与在发作性睡病患者中进行的其他试验中观察到的相同。1 年后平均 ESS 评分（SD）下降-3.62（4.63）。经替洛利生治疗 12 个月后，睡眠发作、睡眠瘫痪、猝倒和幻觉等症状频率均有所改善。未发现重大安全性问题。观察到的安全性结果与既往试验中报告的结果相似，既往试验中给予 36 mg 替洛利生每日一次最长仅为 3 个月。儿科人群在一项为期 8 周、多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组试验中，研究了替洛利生最高剂量 36 mg、每日一次治疗伴或不伴猝倒的 6 至小于 18 岁儿童发作性睡病患者的有效性。包括 110 例患者（替洛利生组 72 例，安慰剂组 38 例）。起始剂量为 4.5 mg，每日一次，并根据疗效反应和耐受性增加至 18 mg 或 36 mg，每日一次，间隔 1 周。体重小于 40 kg 的患者保持最大剂量 18 mg。大多数患者（60%）达到 36 mg 每天一次剂量。其中 6～11 岁患者 35 例（31.8%），12～18 岁患者 75 例（68.2%）。为评估替洛利生对日间过度嗜睡（EDS）和猝倒（CTP）的疗效，使用 Ullanlinna 发作性睡病量表（UNS）总评分作为主要疗效标准，评估为从基线至双盲期结束的变化。治疗组之间的估计 LS 均值差异（SE）[95%CI]（替洛利生减去安慰剂）为-3.69（1.37）[-6.38；-0.99]，p = 0.0073。次要终点包括儿科日间嗜睡量表（PDSS）、UNS-猝倒症（CTP）分项评分和每周猝倒发作率（WRC）。治疗组（替洛利生减去安慰剂）之间 PDSS 总分的估计 LS 均值差异（SE）[95%CI]为-3.41（1.07）[-5.52；-1.31]，p = 0.0015。在 1 型发作性睡病患者亚组中，纳入时没有最低水平的猝倒要求（替洛利生组 N = 61；安慰剂组 N = 29），估计 LS 均值差（SE）[95%CI 治疗组（替洛利生减去安慰剂）之间的 UNS-CTP 子评分的]为-1.77（0.78）[-3.29；-0.24]，p = 0.0229，替洛利生组 WRC 与安慰剂组 WRC 之间的率比，根据基线调整后，有利于替洛利生（0.42[95%CI：0.18；1.01]，p = 0.0540）。表 1. 儿科 III期研究治疗8周后疗效汇总安慰剂（n = 38）替洛利生（n = 72）Ullanlinna 发作性睡病量表（UNS）总评分基线平均（SD）治疗结束平均（SD）LS 平均（SE）–自基线变化估计，95%CIp-值23.68（9.08）21.77（9.25）-2.60（1.35）24.63（7.80）18.23（8.14）-6.29（1.14）-3.69（-6.38；-0.99）0.0073儿科日间嗜睡量表（PDSS）基线平均（SD）治疗结束平均（SD）LS 平均（SE）–自基线变化估计，95%CIp-值20.00（3.49）17.96（5.60）-2.11（0.89）20.16（3.64）14.57（5.37）-5.53（0.66）-3.41（-5.52；-1.31）0.0015安慰剂（n = 29）替洛利生（n = 61）UNS-猝倒症（CTP）分项评分*基线平均（SD）治疗结束平均（SD）LS 平均（SE）–自基线变化估计，95%CIp-值9.03（4.33）8.07（4.62）-1.12（0.64）8.93（3.96）6.02（4.00）-2.88（0.44）-1.77（-3.29；-0.24）0.0229每周猝倒发作率（WRC）*基线平均（SD）LS 平均（SE）估计，95%CIp-值13.44（26.92）5.05（0.37）8.63（17.73）2.14（0.27）0.42（0.18；1.01）0.0540全屏查看表格*仅在 1 型发作性睡病患者中评估图 4. 平均 Ullanlinna 发作性睡病量表总评分从基线至治疗结束的变化（全分析集）基线 = [V1 分数（D-14） + V2 分数（D0）]/2 治疗结束 = [V6 评分（D49） + V7 评分（D56）]/2SEM = 平均值的标准误差毒理研究遗传毒性替洛利生 Ames 试验、体外小鼠淋巴瘤细胞试验和小鼠体内骨髓微核试验结果为阴性，多种代谢产物 Ames 试验结果为阴性，人体特有代谢产物 BP1.8054 的体外人淋巴细胞微核试验结果为阴性。生殖毒性雄性和雌性大鼠于交配前和交配期间（雌性大鼠继续给药至妊娠早期）经口给予替洛利生 30、52、90 mg/kg/天[以 mg/m2计，分别约为人最大推荐剂量（MRHD）35.6 mg/天的 7、13、22 倍]，52、90 mg/kg/天剂量下产生不良影响，可见剂量相关性的着床后丢失率增加，进而导致活胎率降低，可见剂量相关性的精子形态异常和活力降低，但未见对雄性大鼠生育力指数的明显影响。在 30 mg/kg/天的剂量下未见对生育力的影响。妊娠大鼠于器官发生期经口给予替洛利生 30、52、90、110 mg/kg/天（以 mg/m2计，分别约为 MRHD 的 7、13、22、27 倍），在 90 和 110 mg/kg/天剂量下可见母体毒性，包括体重下降、摄食量减少和惊厥。在这些母体毒性剂量下，未见对胚胎/胎仔发育的不良影响，胚胎/胎仔毒性的未见不良影响剂量（NOAEL）为 110 mg/kg/天。妊娠兔于器官发生期肌内注射给予替洛利生 4、8、16 mg/kg/天（以 mg/m2计，分别约为 MRHD 的 2、4、8 倍），在 8 mg/kg/天及以上剂量下可见母体毒性，包括明显的体重下降和摄食量减少；在 16 mg/kg/天剂量下可见死亡（1 只动物）和惊厥（2 只动物）；在 16 mg/kg/天剂量下可见着床前丢失和流产的发生率增加，从而导致着床数和活胎数减少；在 16 mg/kg/天剂量下未见致畸性，但可见骨骼发育迟缓（骨化不全和多肋）。母体毒性和胚胎/胎仔发育的 NOAEL 分别为 4 mg/kg/天和 8 mg/kg/天。大鼠于妊娠第 7 天至哺乳期第 20 天经口给予替洛利生 30、52、90 mg/kg/天（以 mg/m2计，分别约为 MRHD 的 7、13、22 倍），在 90 mg/kg/天剂量下可见母体毒性和胎仔毒性，母体毒性包括死亡、中枢神经体征（包括惊厥）以及体重和摄食量明显下降，胎仔毒性包括死产、出生后幼仔死亡（由于乳汁缺乏和/或哺乳失败）以及幼仔身长和体重下降；52 mg/kg/天剂量下 1 只雌性动物未泌乳，导致幼仔死亡；在 90 mg/kg/天剂量下，替洛利生具有致畸性，可导致重大畸形（腭裂、异常肢体弯曲）。在 52 mg/kg/天及以上剂量下可见 F1 代毒性，包括出生后发育迟缓（体重和体长下降、门牙萌出延迟和睾丸下降延迟）；但对 F1 代性成熟或生殖能力未见明显影响。发育毒性的 NOAEL 为 30 mg/kg/天。哺乳期大鼠给药后替洛利生可分泌至乳汁中。雌性大鼠于哺乳期第 14 天经口给予放射性标记的[14C]-替洛利生 30 mg/kg（游离碱；以 mg/m2计，为 MRHD 的 8 倍），在给药后 0.25 小时首次在乳汁中检测到放射性，在给药后 6 小时放射性达峰。乳汁中的放射性水平往往高于血浆水平，在给药后 0.25~6 小时，乳汁中的放射性水平比血浆约高 1~3 倍。致癌性CB6F1TgrasH2 转基因小鼠连续 6 个月经口给予替洛利生 15、30、75 mg/kg/天（以 mg/m2计，分别为 MRHD 的 2、4 和 9 倍），SD 大鼠连续 105 周经口给予替洛利生 5、15、30 mg/kg/天，均未见肿瘤发生率增加。幼龄动物毒性大鼠从出生第 7 天至第 70 天腹腔注射给予替洛利生 15、30 mg/kg/天（每日一次）、60 mg/kg/天（30 mg/kg，每日二次），高、中剂量下可见剂量相关性的死亡和惊厥。其他多种动物种属单次和重复经口给予替洛利生后，可见不良中枢神经系统相关临床症状，包括震颤和惊厥。在一项 9 个月猴重复给药毒性试验中，在暴露量以 Cmax计约为 MRHD 的 3 倍、以 AUC 计约为 MRHD 的 1 倍剂量下，可见偶发性惊厥。惊厥在接近 Tmax时始发，在给药后 2 小时消退。停药后未见惊厥且在脑中未见相关的组织病理学变化。NOAEL 安全范围以 Cmax计为 MRHD 的 1 倍，以 AUC 计为 MRHD 的 0.4 倍。上市许可持有人Bioprojet Pharma生产企业Patheon；Inpharmasci